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《柳叶刀》子刊:喝酒易得肝癌?看你有没有这个突变

发布日期:2022-01-21 17:14   来源:未知   阅读:

  虽然必须承认,生活习惯不好是真的,但是怎么就有人那么“扛造”?就比如喝酒对肝不好,这是一个常识,但事实上,有相当一部分长期酗酒的人没有发展成肝癌。

  近期在《柳叶刀·肿瘤学》发表的一篇文章中,来自法国和比利时的科学家进行了一项全基因组关联研究(GWAS),探究了与饮酒相关肝细胞癌(HCC)有关的致病基因在群体遗传过程中扮演的角色。他们发现了一对可能与饮酒相关HCC的基因WNT3A-WNT9A,该基因在Wnt-β-连环蛋白通路中可能扮演了一个与肝癌发展相关的早期角色。这也是首次在该类患者中进行的GWAS[1]。

  在全球HCC患者中,饮酒相关肝病导致的病例数占到了将近1/3 [2]。一些临床研究发现,一款国产LED泛光灯因质量问题被召回,与饮酒相关且可能导致HCC的危险因素包括高龄、男性、肝纤维化等,但一些长期饮酒并占据以上危险因素的人并没有进展成为HCC [2-4],说明除了环境因素,个体的基因差异也起着决定性的作用。

  本研究针对这些已发现的常见的单核酸碱基突变,进行了一次GWAS研究,以帮助我们更好地理解这些基因在与酒精相关的HCC及肝癌化致病过程中的影响。

  研究对象是不具备亲属关系的患有酒精相关肝病的欧洲病人,共分为3个阶段:发现队列、验证队列以及荟萃分析。

  在发现队列中,研究人员分析了775个HCC患者(病例组)与1332个非HCC肝病患者(非病例组)的样本,结果显示,SUGP1基因中的rs8107974与TM6SF2中的rs5852926处于高度的连锁不平衡状态,这意味着7974与2926这两对碱基对更可能会共同遗传。类似地,PNPLA3中的rs2294915与rs738409、WNT3A-WNT9A中的rs708113与同区域中另外两对单核酸碱基对也处于高度的连锁不平衡状态。

  与HCC风险降低有关的HSD17B13这个基因也在发现队列中得到了验证,但未达到GWAS级别的显著性差异。值得注意的是,在发现队列中,研究人员确定了第三个与HCC风险增加有关的基因:WNT3A-WNT9A。他们在验证队列中也被确认了,这三个基因的确与HCC风险增加有关。

  研究人员还在荟萃分析中研究了携带基因突变的个数和饮酒相关HCC发生风险的关系。根据分析结果,突变携带数量与酒精相关HCC的发生率存在累加效应,即携带的突变越多,酒精相关HCC的发生风险越大。即便调整了年龄、性别与肝纤维化阶段这些混杂因素后,结果仍然如此。

  总的来说,以上三个阶段的分析首先确认了四个基因突变(三增一减)与酒精相关HCC风险有关,但其中与风险降低的突变的影响不够显著。另外,携带的突变越多,发生HCC的风险越高,且与年龄、性别等因素无关。

  另外,为了与其它类型的慢性肝病(慢性丙肝、慢性乙肝、非酒精性脂肪肝)作比较,研究人员在以上三种慢性肝病患者中也做了GWAS研究。他们发现,WNT3A-WNT9A基因中的rs708113与这三种慢性肝病发展成HCC的风险无关,而其他三种突变与非酒精性脂肪肝发展为HCC的风险有显著的相关性。

  研究人员提取了酒精相关HCC患者的非肿瘤组织,发现WNT3A-WNT9A rs708113[T]碱基对的突变与炎症因子和自然杀伤细胞的高表达相关。

  同时,他们还研究了这个基因在酒精相关HCC患者与非酒精相关HCC患者中的表达水平差异。在此之前,我们先简单了解一种在酒精相关HCC患者中常见的基因突变——CTNNB1基因突变,它与Wnt-β-连环蛋白通路的激活和肿瘤环境低免疫浸润相关,而以上两种情况都与HCC的发生有关 [8,9]。

  研究者发现,酒精相关的HCC患者中CTNNB1基因突变比非酒精相关HCC患者多,但在酒精相关的HCC患者中,发生WNT3A-WNT9A rs708113突变的患者,CTNNB1基因的突变却有所降低。这两种基因突变的“跷跷板式”平衡与饮酒的量有关,研究人员只在饮酒的HCC患者中发现了它们的相关性。

  至此,本研究在基因水平上证明了已发现的常见基因突变与酒精相关HCC的相关性,且完成了对WNT3A-WNT9A rs708113的发现及验证。由于WNT3A和WNT9A编码Wnt-β-连环蛋白通路的配体 [10],而该通路在肝病的发展、代谢和肝癌化进程中扮演了重要的角色,因此该通路的突变可能会严重影响到调控基因的信号转导。

  酒精相关的HCC通常预后不佳,我县以“产业大脑+未来工厂”为核心谋深,而这些发现肯定了WNT3A-WNT9A基因座在酒精相关HCC发病中的重要作用,在未来治疗酒精相关HCC的过程中可能成为潜在靶点。不过,关于rs708113突变是否对肿瘤组织中的WNT3A-WNT9A表达量有影响,或者是否会直接影响肿瘤微环境,仍需要继续探索。

  10. Parsons MJ, Tammela T, Dow LE. WNT as a driver and dependency in Cancer. Cancer Discov 2021; 11: 2413–29.

  原标题:《《柳叶刀》子刊:喝酒易得肝癌?看你有没有这个突变!首个酒精相关肝癌患者的GWAS,发现了一对重要癌相关基因丨临床大发现》